Genética y arritmias: aplicaciones diagnósticas y pronósticas

doi:10.1016/j.recesp.2011.10.008

Revista Española de Cardiología

Volume 65, Issue 3, March 2012, Pages 278-286

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Resumen

En este artículo de revisión se comentan las bases genéticas de la parada cardiaca, prestando especial atención a las canalopatías cardiacas y la miocardiopatía ventricular derecha. Revisamos el uso apropiado de las pruebas genéticas para pacientes en quienes se sospecha de arritmias cardiacas hereditarias, subrayando la importancia de la mayoría de las correlaciones genotipo-fenotipo para la estratificación del riesgo. El artículo presenta también las opiniones más recientes sobre los criterios diagnósticos y los diagramas de flujo para el tratamiento de los pacientes con enfermedades arritmogénicas hereditarias.

Abstract

This review article discusses the genetic bases of cardiac arrest with a specific focus on cardiac channelopathies and right ventricular cardiomyopathy. We review the appropriate use of genetic testing in those patients suspected to have inherited cardiac arrhythmias, highlighting the importance of most genotype-phenotype correlations for risk stratification. The article also presents the most recent views on diagnostic criteria and flowcharts for treatment of patients with inherited arrhythmogenic diseases.

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Introducción

En las últimas dos décadas, se ha descrito un número creciente de enfermedades arritmogénicas hereditarias, y se han atribuido varios casos de arritmias inexplicadas en individuos jóvenes a trastornos heredables bien definidos. La identificación de mutaciones en los genes que causan estas enfermedades ha facilitado un conocimiento progresivo de su fisiopatología1, 2 y ha proporcionado al clínico nuevos instrumentos para la estratificación del riesgo y el tratamiento basados en la genética³. El

Síndrome de qt largo

El SQTL se caracteriza por una prolongación excesiva de la repolarización ventricular y un aumento del riesgo de taquiarritmias ventriculares malignas en pacientes con un corazón morfológicamente indemne⁴. La prevalencia estimada es de entre 1:2.500 y 1:5.000. Sin embargo, dado que probablemente hasta dos tercios de los pacientes no están identificados y que un 10-35% tiene un intervalo QT corregido (QTc) normal, es probable que la prevalencia real sea más alta5, 6. La media de edad de inicio

Síndrome de Brugada

El SBr es una enfermedad arritmogénica hereditaria, caracterizada por un patrón electrocardiográfico específico, con elevación del segmento ST en las derivaciones V₁ a V₃ y un bloqueo de rama derecha del haz, completo o incompleto, en ausencia de cardiopatía estructural²⁴.

Sólo un patrón concreto del segmento ST se considera diagnóstico: la elevación en V₁, V₂ y V₃ con morfología convexa (coved) de al menos 2 mm, el denominado ECG de tipo I (fig. 2B). Este patrón diagnóstico puede ser

Síndrome de QT corto

En 2000, Gussak et al⁴³ identificaron una nueva enfermedad arritmogénica, caracterizada por un intervalo QT más corto de lo normal (< 350 ms) (fig. 3), arritmias ventriculares y auriculares y MSC. Teniendo en cuenta que sólo se ha descrito un pequeño número de pacientes con SQTC, parece que la MSC como primera manifestación no es infrecuente. Los intentos preliminares de estratificación del riesgo no han tenido éxito⁴⁴ debido al bajo número de pacientes, y la implantación de un DAI es el

Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) es un trastorno del manejo intracelular del calcio⁵⁰. La prevalencia estimada es de 1:7.000-1:10.000. Es una de las enfermedades arritmogénicas hereditarias más letales, con una evolución natural en la que hasta un 30% de los pacientes sufren una MSC antes de los 40 años si no se emplea tratamiento antiadrenérgico51, 52. La enfermedad se manifiesta por arritmias de mecanismo adrenérgico, con peligro para la vida pues causan síncope

Miocardiopatía ventricular derecha arritmogénica

La MVDA es un trastorno del desmosoma cardiaco, una proteína encargada de mantener la estabilidad estructural a través de la adhesión intercelular, regular la transcripción de los genes que intervienen en la adipogénesis y la apoptosis y mantener la conductividad eléctrica adecuada a través de la regulación de las uniones de hendidura y la homeostasis del calcio⁶⁰. La prevalencia estimada de la enfermedad es de 1:5.000 y se cree que contribuye de manera importante a producir los casos de MSC de

Limitaciones actuales y papel de las pruebas genéticas

Debido al mayor uso de las pruebas genéticas, el consejo genético ha pasado a ser una parte fundamental del proceso. En algunos casos, los efectos beneficiosos obtenidos con la identificación de una mutación patógena pueden ser sustanciales; en otros, la misma identificación podría tener inconvenientes importantes⁶⁹. El diagnóstico, la prevención, el riesgo de episodios y la respuesta al tratamiento se ven influidos por el genotipo, aun cuando su papel clínico es esencialmente específico para

Conclusiones

Durante los últimos 20 años, hemos asistido a un avance increíble en la apreciación del papel de la genética en las arritmias cardiacas. Actualmente disponemos de información cada vez más amplia que plantea nuevos retos y exige mayor interacción entre cardiólogos y especialistas en ciencias básicas. Una vez descubierta una mutación genética, es importante integrar los estudios de laboratorio y los clínicos para determinar su posible efecto nocivo y definir la mejor estrategia para los

Conflicto de intereses

Ninguno.

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Flecainide Reduces Ventricular Arrhythmias in Patients With Genotype RyR2-positive Catecholaminergic Polymorphic Ventricular Tachycardia
2018, Revista Espanola de Cardiologia
La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica (TVPC) es una enfermedad hereditaria caracterizada por arritmias ventriculares (AV) polimórficas o bidireccionales desencadenadas por estrés físico o emocional en jóvenes con corazón estructuralmente normal. El pilar del tratamiento son los bloqueadores beta y recientemente se ha incorporado la flecainida al arsenal terapéutico. El objetivo de este trabajo es exponer nuestra experiencia con su uso.
De un total de 174 pacientes pertenecientes a 7 familias afectadas de TVPC con genotipo positivo, se analizó a los que tomaron flecainida. Se valoraron la indicación, los efectos secundarios, la dosificación, los eventos clínicos, las AV y la ventana arrítmica en las pruebas de esfuerzo y las descargas del desfibrilador automático (DAI).
Recibieron flecainida 18 pacientes (10,4%); 17 en combinación con bloqueadores beta y 1 como tratamiento único por intolerancia al bloqueador beta. Ningún paciente sufrió efectos secundarios. La indicación fue la persistencia de AV complejas en la prueba de esfuerzo en 13 pacientes (72,2%) y descargas frecuentes del DAI en los otros 5 (27,8%). En el 66,7% de la familia 1, la puntuación cuantitativa de AV en la prueba de esfuerzo se redujo más de un 50% (32,76 ± 84,06 frente a 74,38 ± 153,86 lpm; p = 0,018). La ventana arrítmica fue menor (5,8 ± 11,9 frente a 19,69 ± 21,27 lpm; p = 0,007) y 4 de los 5 pacientes con descargas apropiadas del DAI no sufrieron más descargas.
En pacientes con TVPC, la flecainida reduce los eventos clínicos, las AV, la ventana arrítmica y las descargas del DAI y los pacientes la toleran bien.
Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia (CPVT) is an inherited disease characterized by polymorphic or bidirectional ventricular arrhythmias (VA) triggered by physical or emotional stress in young people with a structurally normal heart. Beta-blockers are the cornerstone of treatment, while flecainide has recently been incorporated into the therapeutic arsenal. The aim of this study was to report our experience with this drug.
The cohort included 174 genotype-positive CPVT-patients from 7 families. We collected data from patients who were receiving flecainide and analyzed the indications, adverse effects and dosage, clinical events, VA and arrhythmic window during exercise testing, and implantable cardioverter-defibrillator (ICD) shocks during follow-up.
Eighteen patients (10.4%) received flecainide; 17 patients in combination with beta-blockers, and 1 patient as monotherapy due to beta-blocker intolerance. None of the patients presented side effects. In 13 patients (72.2%) the indication was the persistence of exercise-induced VA and in 5 patients (27.7%) persistent ICD-shocks, despite on beta-blockers. After flecainide initiation, the exercise-induced VA quantitative score was reduced by more than 50% in 66.7% of the members of family 1 (32.76 ± 84.06 vs 74.38 ± 153.86; P = .018). The arrhythmic window was reduced (5.8 ± 11.9 bpm vs 19.69 ± 21.27 bpm; P = .007), and 4 of 5 patients with appropriate ICD shocks experienced no further shocks in the follow-up.
In CPVT-patients flecainide reduces clinical events, exercise-induced VA, the arrhythmic window, and ICD shocks, with good tolerance.
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Brugada syndrome
2017, Medicine (Spain)
El síndrome de Brugada es una canalopatía caracterizada por alteraciones basales en la repolarización en el electrocardiograma y la aparición de muerte súbita en algunos pacientes que lo padecen.
El diagnóstico se hace en base a los hallazgos electrocardiográficos y/o de estudio genético. Dado que las alteraciones electrocardiográficas son dinámicas y pueden variar en función del momento y de las circunstancias en el mismo paciente, puede ser necesaria la realización de pruebas farmacológicas para desenmascarar esas alteraciones y establecer el diagnóstico. El estudio electrofisiológico para la estratificación del riesgo tiene un papel controvertido. Las pruebas genéticas pueden tener un papel importante, aunque también muestran limitaciones significativas.
El tratamiento para pacientes sintomáticos que han presentado síncopes no explicados por otras causas o muerte súbita es el implante de un desfibrilador. En algunos casos puede ser necesario el uso de tratamiento médico adyuvante para disminuir los episodios de arritmias ventriculares o durante una tormenta arrítmica. Recientemente se ha propuesto la ablación del sustrato proarrítmico como otra opción de tratamiento.
Brugada syndrome is a channelopathy characterized by baseline alterations in repolarization on the electrocardiogram and the occurrence of sudden death in some patients suffering from it.
The diagnosis is made based on electrocardiographic and/or genetic studies. Since electrocardiographic alterations are dynamic and may vary according to the moment and the circumstances in the same patient, it may be necessary to perform pharmacological tests to unmask these alterations and establish the diagnosis. The electrophysiological study for risk stratification has a controversial role. Genetic tests may play an important role, but they also show significant limitations.
The treatment for symptomatic patients who have presented syncope not explained by other causes or sudden death is the implantation of a defibrillator. In some cases the use of adjuvant medical treatment may be necessary to reduce ventricular arrhythmia episodes or during an arrhythmic storm. Recently, pro-arrhythmic substrate ablation has been proposed as another treatment option.
Brugada type i associated with cellulitis: Review and update
2016, Semergen
Non-ventricular, clinical, and functional features of the RyR2<sup>R420Q</sup> mutation causing catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
2015, Revista Espanola de Cardiologia
La taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica es una enfermedad maligna que se debe a mutaciones en las proteínas que controlan la homeostasis del Ca²⁺. Aunque el fenotipo se caracteriza por arritmias ventriculares polimórficas desencadenadas por el estrés, no se han caracterizado plenamente las arritmias supraventriculares que en ocasiones las acompañan.
Veinticinco miembros de una familia española en la que había habido varias muertes súbitas fueron evaluados mediante electrocardiograma, pruebas de esfuerzo y prueba de desenmascaramiento con adrenalina opcionalmente. Se realizó secuenciación selectiva de RyR2 en un miembro afectado y un cribado en cascada al resto de la familia. Se generó la mutación RyR2^R420Q en células HEK-293 mediante mutagénesis dirigida, con objeto de realizar estudios funcionales in vitro.
Las pruebas de esfuerzo desenmascararon taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica en 8 familiares (sensibilidad del 89%; valor predictivo positivo del 100%; valor predictivo negativo del 93%), todos ellos portadores de una mutación heterocigota RyR2^R420Q, que estaba presente también en el caso probando y en una chica joven sin prueba de esfuerzo, lo que corresponde a una penetrancia del 91% al final del seguimiento. Es de destacar que en los pacientes se identificó bradicardia sinusal, arritmias auriculares y de la unión y/u ondas U gigantes tras esfuerzo. Tras la permeabilización y en las células intactas, las células que expresaban RyR2^R420Q mostraron un pico de liberación de Ca²⁺ menor que el de las células RyR2 no mutado o wild-type. Sin embargo, a una concentración de Ca²⁺ intracelular fisiológica, equivalente a la concentración citosólica diastólica, las células RyR2^R420Q liberaban más Ca²⁺ y oscilaban con mayor rapidez que las células con RyR2 no mutado o wild-type.
La mutación missense RyR2^R420Q se identificó en el extremo aminoterminal del gen RyR2 en esta familia muy sintomática. Es de destacar que esta mutación se asocia a bradicardia sinusal, arritmias auriculares y de la unión y ondas U gigantes. En conjunto, los estudios de expresión heteróloga funcional indican que la mutación RyR2^R420Q causa un comportamiento aberrante del canal, con pérdida o ganancia de función, según cuál sea la concentración de Ca²⁺ intracelular citosólica.
Catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia is a malignant disease, due to mutations in proteins controlling Ca²⁺ homeostasis. While the phenotype is characterized by polymorphic ventricular arrhythmias under stress, supraventricular arrhythmias may occur and are not fully characterized.
Twenty-five relatives from a Spanish family with several sudden deaths were evaluated with electrocardiogram, exercise testing, and optional epinephrine challenge. Selective RyR2 sequencing in an affected individual and cascade screening in the rest of the family was offered. The RyR2^R420Q mutation was generated in HEK-293 cells using site-directed mutagenesis to conduct in vitro functional studies.
The exercise testing unmasked catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia in 8 relatives (sensitivity = 89%; positive predictive value = 100%; negative predictive value = 93%), all of them carrying the heterozygous RyR2^R420Q mutation, which was also present in the proband and a young girl without exercise testing, a 91% penetrance at the end of the follow-up. Remarkably, sinus bradycardia, atrial and junctional arrhythmias, and/or giant post-effort U-waves were identified in patients. Upon permeabilization and in intact cells, the RyR2^R420Q expressing cells showed a smaller peak of Ca²⁺ release than RyR2 wild-type cells. However, at physiologic intracellular Ca²⁺ concentration, equivalent to the diastolic cytosolic concentration, the RyR2^R420Q released more Ca²⁺ and oscillated faster than RyR2 wild-type cells.
The missense RyR2^R420Q mutation was identified in the N-terminus of the RyR2 gene in this highly symptomatic family. Remarkably, this mutation is associated with sinus bradycardia, atrial and junctional arrhythmias, and giant U-waves. Collectively, functional heterologous expression studies suggest that the RyR2^R420Q behaves as an aberrant channel, as a loss- or gain-of-function mutation depending on cytosolic intracellular Ca²⁺ concentration.
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Cardiovascular Toxicity of Noncardiovascular Drugs
2015, Heart and Toxins
In the modern world, drugs are available for almost all diseases due to the impressive growth of the pharmaceutical industry over the last 100 years. However, due to extensive use of drugs patients may suffer from minor to severe adverse drug reactions (ADRs). Many drugs used for cardiovascular and noncardiovascular conditions affect the cardiovascular system with unexpected and serious effects. Cardiotoxicity is a well-known adverse effect of several noncardiovascular drugs. In various studies, it has been shown that as a result of the abundance of mitochondria in cardiac muscle cells and the close relationship between oxidative metabolism and myocardial function and viability, mitochondrial dysfunction should always be suspected in cardiotoxicity. Several types of cardiac complications may be linked to the use of noncardiovascular drugs. These ADRs and their possible mechanisms are discussed in this chapter. Important cardiovascular ADRs caused by different classes of drugs are also discussed.
A new mutation in the ryanodine receptor 2 gene (RyR2 C2277R) as a cause catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia
2015, Revista Espanola de Cardiologia

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Puesta al día: Arritmias (III)Genética y arritmias: aplicaciones diagnósticas y pronósticasGenetics and Arrhythmias: Diagnostic and Prognostic Applications

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Introducción

Síndrome de qt largo

Síndrome de Brugada

Síndrome de QT corto

Taquicardia ventricular polimórfica catecolaminérgica

Miocardiopatía ventricular derecha arritmogénica

Limitaciones actuales y papel de las pruebas genéticas

Conclusiones

Conflicto de intereses

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