Zur prognostischen Relevanz der Proliferationsmarker Ki-67 (MIB 1), PCNA und p53 bei kombiniert chirurgisch und radiologisch therapierten Karzinomen des Oropharynx und der Mundhöhle

 

 Buy Article Permissions and Reprints

Zusammenfassung

Fragestellung: Untersucht wurde der Zusammenhang zwischen dem Nachweis der Proliferationsmarker Ki-67 (MIB 1), PCNA und p53 und der Rezidivhäufigkeit bzw. der rezidivfreien Zeit in einer Fall-Kontroll-Studie an Karzinomen des Oropharynx und der Mundhöhle. Material und Methode: Aus einer Gruppe von 239 Patienten mit T1 - T3-Karzinomen wurden 28 Patienten mit gesichertem Rezidiv selektiert. Diesen wurden 28 Patienten gegenübergestellt, die in den Punkten Tumorlokalisation, Tumorstadium, Nachbeobachtungszeit und Lebensalter nahezu identisch waren, aber kein Rezidiv erlitten hatten. Alle Patienten sind primär operiert und anschließend bestrahlt worden. Mit immunhistochemischen Methoden wurde der Färbeindex für Ki-67 (MIB 1), PCNA und der p53-Status bestimmt. Ergebnisse: In der Gruppe der Rezidivtumoren war der mittlere Ki-67-Färbeindex mit 59,1 % signifikant (p = 0,032) höher als bei den nicht-rezidivierenden Karzinomen (50,5 %). Die mittlere rezidivfreie Zeit betrug 45 Monate in den Fällen, in denen der Ki-67-Färbeindex oberhalb des Medians der Gesamtpopulation (53,7 %) lag, gegenüber 61,7 Monate, wenn der Färbeindex unterhalb dieses Medians lag (p = 0,029). Der PCNA-Index zeigte keine signifikante Korrelation zur Rezidivhäufigkeit noch zur Länge der rezidivfreien Zeit. 46 % der untersuchten Karzinome zeigten eine p53-Überexpression. Allerdings konnte kein Zusammenhang mit der Rezidivhäufigkeit oder dem Zeitraum bis zum Auftreten eines Rezidivs gefunden werden. Schlußfolgerung: Wir berichten über ein homogenes Kollektiv von Karzinomen des Oropharynx und der Mundhöhle, das mit immunhistochemischen Methoden in einem kontrollierten Studienansatz untersucht wurde. In der untersuchten Population zeigte sich der Ki-67-Proliferationsindex als Indikator eines Therapieversagens. Wie bereits zahlreiche andere Untersucher konnten auch wir keinen Zusammenhang zwischen dem Nachweis von p53 und PCNA und der Tumorprognose finden. Unsere Daten, die an Patienten gewonnen wurden, die sowohl operiert als auch bestrahlt wurden, legen den Schluß nahe, daß Ki-67 für Plattenepithelkarzinome des Oropharynx und der Mundhöhle ein Indikator einer ungünstigen Prognose ist.

Study design: A matched-pair study on the relationship between proliferation associated markers Ki-67, PCNA, and p53 and treatment failure in carcinomas of the oropharynx and oral cavity. Material and Method: Fifty-six T1 - T3 carcinomas of the oropharynx or oral cavity, treated uniformly with primary surgery and postoperative irradiation, were investigated. Twenty-eight patients had recurrent disease and were matched with 28 patients with nonrecurrent disease regarding stage and location of tumor as well as age and therapy. MIB1 staining was used to determine the Ki-67 labeling index. Immunohistochemical studies determined the p53 status and PCNA labeling index. Results: Where treatment failed, the Ki-67 labeling index was significantly (p = 0.032) higher (mean = 59.1 %) than in patients without recurrence (mean = 50.5 %). Mean time to relapse was 45 months (n = 25) for carcinomas with a Ki-67 (MIB1) labeling index above the median (53.7 %) of the general study population, compared to 61.7 months for those cases (n = 31) below this median (p = 0.029). The PCNA labeling index did not correlate significantly with tumor recurrence, nor with time to relapse. In 46 % of all tumors, p53 overexpression was present. No significant correlation could be found between p53 overexpression and tumor recurrence or time to relapse. Conclusion: Examination of Ki-67 is thought to provide useful prognostic information concerning squamous cell carcinomas of the oropharynx and oral cavity. Overexpression of p53 or PCNA status is not of prognostic value, which is consistent with earlier results. We conclude that the detection of Ki-67 is an unfavorable prognostic factor for squamous cell carcinoma of the oropharynx and oral cavity, at least if treated with a combination of surgery and postoperative irradiation.

Literatur

• 01 Gerdes J, Lemke H, Baisch H, Wacker H H, Schwab U, Stein U. Cell cycle analysis of a cell proliferation-associated human nuclear antigen defined by the monoclonal antibody Ki-67.  J Immunol. 1984;  133 1710-1715
  Google Scholar
• 02 Sasaki K, Muakami T, Kawasaki M, Takahashi M. The cell cycle associated change of the Ki-67 reactive nuclear antigen expression.  J Cell Physiol. 1987;  133 579-584
  Google Scholar
• 03 Kurki P, Vanderlaan M, Dolbeare F, Gray J, Tan E M. Expression of proliferating cell nuclear antigen (PCNA)/cyclin during cell cycle.  Exp Cell Res. 1986;  166 209-219
  Google Scholar
• 04 Caamano J, Zhang S Y, Rosvold E A, Bauer B, Klein-Szanto A J. p53 alterations in human squamous cell carcinomas and carcinoma cell lines.  Amer J Pathol. 1993;  142 1131-1139
  Google Scholar
• 05 Kastan M B, Onyekwere O, Sidransky D, Vogelstein B, Craig R W. Participation of p53 protein in the cellular response to DNA damage.  Cancer Res. 1991;  51 6304-6311
  Google Scholar
• 06 Wynford-Thomas D. p53 in tumour pathology: can we trust immunocytochemistry?.  J Pathol. 1992;  166 329-330
  Google Scholar
• 07 Hall P A, Lane D P. p53 in tumour pathology: can we trust immunohistochemistry? - Revisited.  J Pathol. 1994;  172 1-4
  Google Scholar
• 08 Pich A, Chiusa L, Margaria E, Pia F, Navone R. p53 overexpression correlates with proliferative activity and prognosis in carcinomas of pyriform sinus.  Int J Oncol. 1995;  6 1053-1058
  Google Scholar
• 09 Roland N J, Caslin A W, Bowie G, Jones A S. Has the cellular proliferation marker Ki-67 any clinical relevance in squamous cell carcinoma of the head and neck?.  Clin Otolaryngol. 1994;  19 13-18
  Google Scholar
• 10 Shin D M, Lee J S, Lippman S M, Lee J J, Tu Z N, Choi G, Heyne K. p53 expressions: predicting recurrence and second primary tumors in head and neck squamous cell carcinoma.  J Natl Cancer Inst. 1996;  88 519-529
  PubMedGoogle Scholar
• 11 Sauter E R, Ridge J A, Gordon J, Eisenberg B L. p53 overexpression correlates with increased survival in patients with squamous carcinoma of the tongue base.  Amer J Surg. 1992;  164 651-653
  PubMedGoogle Scholar
• 12 Awwad S, Jaros E, Somes J, Lunec J. p53 overexpression in head and neck carcinoma and radiotherapy results.  Int J Radiat Oncol Biol Physiol. 1996;  34 323-332
  PubMedGoogle Scholar
• 13 Boyle J O, Hakim J, Koch W, van der Riet P, Hruban R H, Roa R A, Correo R. The incidence of p53 mutations increases with progression of head and neck cancer.  Cancer Res. 1993;  53 4477-4480
  PubMedGoogle Scholar
• 14 Koch W M, Brennan J A, Zahurak M, Goodman S N, Westra W H, Schwab D, Yoo G H. p53 mutation and locoregional treatment failure in head and neck squamous cell carcinoma.  J Natl Cancer Inst. 1996;  88 1580-1586
  PubMedGoogle Scholar
• 15 Hake R, Eckel H E, von Pritzbuer E, Volling P, Thiele J. Wertigkeit monoklonaler Antikörper (PC 10, MIB 1, p53 und LeuM 1) für die Abschätzung der Prognose von Patienten mit Plattenepithelkarzinomen des Larynx nach Laserteilresektion.  Pathologe. 1995;  16 197-203
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 16 Kropveld A, Slootweg P J, Blankenstein M A, Terhaard C J, Hordijk G J. Ki-67 and p53 in T2 laryngeal cancer.  Laryngoscope. 1998;  108 1548-1552
  PubMedGoogle Scholar
• 17 Welkoborsky H J, Hinni M, Dienes H P, Mann W J. Predicting recurrence and survival in patients with laryngeal cancer by means of DNA cytometry, tumor front grading, and proliferation markers.  Ann Otol Rhinol Laryngol. 1995;  104 503-510
  PubMedGoogle Scholar
• 18 Cattoretti G, Becker M H, Key G, Duchrow M, Schluter C, Galle J, Gerdes J. Monoclonal antibodies against recombinant parts of the Ki-67 antigen (MIB 1 and MIB 3) detect proliferating cells in microwave-processed formalin-fixed paraffin sections.  J Pathol. 1992;  168 357-363
  PubMedGoogle Scholar
• 19 Cordell J L, Falini B, Erber W N, Ghosh A K, Abdulaziz Z, MacDonald S, Pulford K A. Immunoenzymatic labeling of monoclonal antibodies using immune complexes of alkaline phosphatase and monoclonal anti-alkaline phosphatase (APAAP complexes).  J Histochem Cytochem. 1984;  32 219-229
  PubMedGoogle Scholar
• 20 Kaplan E L, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations.  J Amer Stat Assn. 1958;  53 457-481
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 21 Dolcetti R, Doglioni C, Maestro R, Gasparotto D, Barzan L, Pastore A, Romanelli M. p53 over-expression is an early event in the development of human squamous-cell carcinoma of the larynx: genetic and prognostic implications.  Int J Cancer. 1992;  52 178-182
  PubMedGoogle Scholar
• 22 Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B, Harris C C. p53 mutations in human cancers.  Science. 1991;  253 49-53
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 23 Nyander K, Stenling R, Gustafsson R, Zackrisson B, Roos G. p53 expressipn and cell proliferation in squamous cell carcinomas of the head and neck.  Cancer. 1995;  75 87-93
  PubMedGoogle Scholar
• 24 Bravo R, Frank R, Blindell P A, Macdonald-Bravo H. Cyclin/PCNA is the auxillary protein to DNA polymerase-delta.  Nature. 1987;  326 515-520
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 25 Jaskulski D, Deriel J K, Mercher W E, Calabretta B, Baserga R. Inhibition of cellular proliferation by antisense oligodesoxynucleotidesto PCNA Cyclin.  Science. 1988;  240 1544-1546
  PubMedGoogle Scholar
• 26 Sommer T, Olofsson J. Die Bedeutung von p53, PCNA und Ki-67 für die Prognose von Plattenepithelkarzinomen der Mundhöhle.  Laryngo-Rhino-Otol. 1997;  76 189-196
  PubMedGoogle Scholar
• 27 Sarac S, Ayhan A, Hosal A S, Kaya S. Prognostic significance of PCNA expression on laryngeal cancer.  Arch Otolaryngol. 1998;  124 1321-1324
  PubMedGoogle Scholar
• 28 Pich A, Chiusa L, Pisani P, Krengli M, Pia F, Navone R. Argyrophilic nucleolar organizer region counts and proliferating cell nuclear antigen scores are two reliable indicators of survival in pharyngeal carcinoma.  J Cancer Res Clin Oncol. 1992;  119 106-110
  CrossrefPubMedGoogle Scholar
• 29 Gerdes J, Becker M HG, Key G, Cattoretti G. Immunohistological detection of tumor growth fraction (Ki-67 antigen) in formalin fixed and routinely processed tissues.  J Pathol. 1992;  168 85-86
  PubMedGoogle Scholar
• 30 Key G, Becker M HG, Baron B, Duchrow M, Schluter C, Flad H D. New Ki-67 equivalent murine monoclonal antibodies (MIB 1 - 3) generated against bacterially expressed parts of the Ki-67 cDNA containing three 62bp repetitive elements encoding for the Ki-67 epitope.  Lab Invest. 1993;  68 629-636
  PubMedGoogle Scholar
• 31 Hall P A, Woods A L. Immunohistochemical markers of cellular proliferation: achievements, problems and prospects.  Cell Tissue Kinet. 1990;  23 505-522
  PubMedGoogle Scholar
• 32 Gerdes J. Ki-67 and other proliferation markers useful for immunohistological diagnostic and prognostic evaluation in human malignancies. In: Osborn, M (Hrsg) Cancer Biology. Vol. 1. London; Saunders Scientific Publications 1990: 99
  Google Scholar
• 33 Jacob R, Welkoborsky H J, Mann W J, Hofken F, Dienes H P, Freije J E. Heterogeneity of squamous cell carcinomas of the head and neck - analysis of tumor biologic factors and proliferation rates.  Laryngoscope. 1996;  106 1170-1175
  PubMedGoogle Scholar
• 34 Youssef E M, Matsuda T, Takada N, Osugi H, Higashino M, Kinoshita H, Watanabe T. Prognostic significance of the MIB-1 proliferation index for patients with squamous cell carcinoma of the esophagus.  Cancer. 1995;  76 358-366
  PubMedGoogle Scholar
• 35 Nordgard S, Franzen G, Boysen M, Halvorsen T B. Ki-67 as a prognostic marker in adenoid cystic carcinoma assessed with the monoclonal antibody MIB 1 in paraffin sections.  Laryngoscope. 1997;  107 531-536
  PubMedGoogle Scholar
• 36 Raybaud-Diogene H, Fortin A, Morency R, Roy J, Monteil R A, Tetu B. Markers of radioresistance in squamous cell carcinomas of the head and neck: a clinicopathologic and immunohistochemical study.  J Clin Oncol. 1997;  15 1030-1038
  PubMedGoogle Scholar
• 37 Twentyman R R. Radiation response of tumors: Experimental. In: Bleehen, NM (Hrsg) Radiobiology in Radiotherapy. Berlin, Heidelberg; Springer 1988: 9
  Google Scholar

Dr. med. C. Sittel

Universitäts-Hals-Nasen-Ohrenklinik

50924 Köln